조인트스템, 한국선 막히고 미국선 신속개발…판단 엇갈린 이유

[이데일리 손민지 기자] 네이처셀(007390)의 퇴행성 무릎관절염 줄기세포치료제 ‘조인트스템’을 두고 한국과 미국 규제당국의 판단이 엇갈리고 있다. 국내 식품의약품안전처는 임상시험에서 확인된 효과가 실제 환자에게 충분히 의미 있는 수준인지를 판단해 품목 허가를 반려했다. 반면 미국 식품의약국(FDA)은 추가 개발을 지원할 잠재력이 있는지를 평가해 재생의학첨단치료제(RMAT)와 혁신적치료제(BT)로 지정했다.

5일 제약·바이오 업계에 따르면 네이처셀은 최근 미 FDA에 조인트스템의 품목허가신청(BLA)을 위한 사전미팅을 신청했다. 신약 신청 사전미팅은 심사에 필요한 자료가 충분히 준비됐는지 사전에 점검하는 절차에 가깝다. 신약 신청 이후 자료 미비로 접수가 거부되거나 대규모 보완 요구가 발생하는 상황을 줄이려는 취지다.

조인트스템은 환자의 지방조직에서 추출한 성체줄기세포를 배양한 뒤 무릎 관절강에 한 차례 투여하는 퇴행성 무릎관절염 치료제다. 인공관절 수술 전 단계의 중증 퇴행성관절염 환자를 주요 대상으로 한다.

네이처셀은 국내 임상 3상 이후 추가 임상 없이 조인트스템의 BLA를 제출할 수 있다는 입장이다.

네이처셀 관계자는 “(국내 임상 3상 이후) 더 이상의 추가 임상 요구는 없었고, 신청 후 발생할 수 있는 심사 논점들을 FDA와 사전에 공유했다”며 “임상 3상이 한국 환자를 대상으로 이뤄져 미국 환자에게 적용하는 데 문제가 없는지를 사전에 논의했고, 과학적으로 문제가 없다는 점을 밝혔다”고 설명했다.



1차 지표 충족했지만…韓은 ‘효과 크기’ 문제 삼아

그럼에도 조인트스템이 국내에서 품목 허가를 받지 못한 것은 확인된 약효가 환자에게 충분히 의미 있는 수준인지를 두고 식약처와 회사의 판단이 엇갈렸기 때문이다.

(그래픽= 생성형 AI)

국내 임상 3상은 무릎 골관절염 중증도 분류상 3등급에 해당하는 환자 261명을 대상으로 진행됐다. 환자들은 조인트스템 또는 위약을 투여받았으며, 연구진은 6개월 뒤 통증과 관절 기능이 얼마나 개선됐는지를 비교했다.

그 결과 통증을 평가하는 통증완화척도(VAS)는 조인트스템 투여군에서 평균 25.2점 개선됐다. 위약군의 개선 폭은 15.5점이었다. 관절 통증과 뻣뻣함, 일상생활 수행 능력을 종합적으로 평가하는 증상평가지수(WOMAC)도 조인트스템군이 21.7점 개선돼 위약군의 14.3점을 웃돌았다. VAS와 WOMAC 모두 조인트스템군이 위약군보다 통계적으로 유의하게 개선되면서 1차 평가지표는 충족된 셈이다.

통계적 유의성은 관찰된 차이가 우연히 발생했을 가능성이 작다는 뜻이다. 반면 임상적 유의성은 그 차이가 실제 환자가 체감할 만큼 크고 치료제로서 의미 있는 수준인지를 따진다.

식약처와 중앙약사심의위원회는 조인트스템이 1차 평가지표를 충족했더라도 위약군과의 개선 폭 차이가 최종 품목 허가를 내리기에 충분한 수준인지 의문을 제기했다. 통계적 유의성이 확보됐더라도 임상적 유의성 면에서 품목 허가를 내릴 만큼 기존 치료제 대비 우월한 치료 효과가 확인됐는지 따져봐야 한다는 것이다.

네이처셀 측은 일정 수준 이상 증상이 개선된 환자의 비율을 따지는 최소임상중요차이(MCID) 분석에서도 조인트스템군이 위약군보다 높은 반응률을 보였다고 주장해왔다. 다만 국내 심사 과정에서는 이 분석이 임상 결과를 확인한 뒤 추가된 사후분석 성격이라는 지적도 제기됐다.

구조적 개선을 둘러싼 논란도 있었다. 국내 임상 3상에서 6개월 뒤 자기공명영상(MRI)을 비교한 결과 연골 결손 변화는 조인트스템군과 위약군 사이에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 이에 따라 국내 3상에서 가장 뚜렷하게 확인된 효과는 연골 재생보다는 통증 완화와 관절 기능 개선으로 평가됐다. 식약처는 이를 토대로 조인트스템이 퇴행성관절염의 구조적 진행을 개선했다는 근거가 충분하지 않고, 증상 개선 효과 역시 품목 허가를 뒷받침할 만큼 임상적으로 의미 있는 수준인지 추가 검토가 필요하다고 판단했다.

네이처셀은 식약처의 품목허가 반려처분에 불복해 행정소송을 제기했고, 서울행정법원은 지난달 식약처의 반려처분을 취소하라고 판결했다. 재판부는 사전에 정한 임상 계획에 따라 1차 평가지표에서 통계적 유의성이 확인됐음에도 식약처가 사실상 기존 치료제 대비 우월성을 요구한 것은 과도하다는 취지로 판단했다.

다만 식약처가 1심 판결에 불복해 항소하면서 국내 품목허가 절차는 다시 장기화할 가능성이 커졌다.



美 FDA는 RMAT·BT 지정

반면 FDA는 국내 임상 3상과 장기 추적자료 등을 토대로 조인트스템을 RMAT와 BT로 지정했다. 국내 식약처가 현 단계의 자료만으로 품목 허가를 내릴 만큼 효과가 충분한지를 엄격하게 판단했다면, FDA는 통증·기능 개선과 장기 지속성에서 확인된 가능성을 바탕으로 추가 개발을 신속하게 지원할 가치가 있다고 본 결과다.

RMAT는 중증질환을 대상으로 하는 재생의학 치료제 가운데 초기 임상자료에서 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 보인 후보물질의 개발을 지원하는 제도다. BT도 기존 치료법보다 임상적으로 중요한 지표에서 상당한 개선 가능성을 보인 치료제에 대해 FDA와의 협의를 확대하고 개발·심사 절차를 신속하게 진행하도록 지원한다.

두 지정 모두 FDA와 임상 설계, 허가자료 구성, 심사 전략을 긴밀하게 협의할 수 있다는 점에서 긍정적이다. 최종 품목허가를 의미하는 것은 아니지만, 신속 개발 대상으로서 잠재력을 높이 인정받았다는 평가다.

네이처셀은 국내 임상 3상에서 확인된 통증·기능 개선과 장기 추적 관찰에서 나타난 효과 지속성이 FDA 지정에 긍정적으로 작용했다고 보고 있다.

네이처셀 관계자는 “임상 3상을 통해 약효와 안전성이 확보됐고, 5년 추적 관찰을 통해 효과와 안전성이 유지된다는 점을 보여줬다”며 “이 같은 결과가 동종 플랫폼이나 같은 적응증에서 보고되지 않은 주요 결과라는 사실도 FDA 판단에 기여한 것으로 보고 있다”고 말했다.

실제 네이처셀은 임상 2b상 환자를 대상으로 한 5년 추적관찰 결과도 미국 허가 전략의 근거로 제시하고 있다. 소규모 조인트스템 단일군 연구라는 한계는 있지만, 치료 효과의 지속 가능성을 보여주는 보조 근거로 활용된다는 설명이다.

연구진은 임상 2b상에서 고용량 조인트스템을 투여받은 12명 가운데 추적 관찰에 참여한 11명을 대상으로 통증과 관절 기능, 안전성, 영상학적 변화를 5년간 살펴봤다. 그 결과 통증을 평가하는 VAS와 관절 기능을 평가하는 WOMAC 총점은 투여 6개월 뒤 유의하게 개선됐고, 이 같은 개선은 5년 시점까지 유지됐다. 5년 동안 조인트스템과 관련된 중대한 이상 반응이나 사망, 악성종양은 보고되지 않았으며, 추적 대상자 가운데 인공관절치환술 등 해당 무릎에 대한 수술을 받은 환자도 없었다.

네이처셀은 국내에서 논란이 된 임상적 유의성과 MRI상 구조 개선 여부도 미국 허가 전략에서는 핵심 쟁점이 아니라고 설명했다.

네이처셀 관계자는 “FDA는 주요 임상 지표인 WOMAC과 VAS가 이미 임상적 의미를 반영해 설계된 지표인 만큼 통계적 유의성을 확인하는 것으로 증상 개선 효능을 평가할 수 있다는 입장”이라며 “구조 개선은 통증이나 기능 등 증상 개선과는 별개의 적응증을 논의할 때 필요한 임상 지표로, 증상 개선 허가에 반드시 요구되는 자료는 아니다”고 설명했다.

이어 “초기 임상에서 조인트스템을 투여받은 환자를 관절내시경으로 검사한 결과 연골 재생을 확인해 국제학술지에 발표한 바 있다”고 덧붙였다.

물론 회사가 설명하는 허가 경로와 FDA의 최종 판단 사이에는 차이가 있을 수 있다. 회사 설명대로 추가 임상 없이 BLA 제출이 이뤄질 수는 있지만, 정식 심사 과정에서 FDA가 국내 임상자료의 미국 환자 적용 가능성과 치료 효과의 크기를 다시 따져 추가 자료나 보완 임상을 요구할 가능성이 남아 있어서다.

FDA에서 장기간 심사 업무를 담당했던 전문가는 “국내 임상 3상 결과만으로도 미국 FDA에 BLA를 신청하는 것은 제도적으로 가능하다”면서도 “국내 환자에서 확인된 유효성과 안전성이 미국 환자에게도 적용될 수 있다는 근거가 필요하고, 치료 효과의 크기와 인종적 차이 등에 따라 FDA가 추가 임상을 요구할 수 있어 사전 협의가 중요하다”고 말했다.