자타공인 당뇨 1인자 원규장 교수 “큐라클 CU01 칼륨 걱정 줄이고 신장 지킨다"[전문가 인사이트]

[이데일리 김지완 기자] “칼륨 걱정 줄이고 신장은 지킨다.”

원규장 영남대병원 내분비대사내과 교수(전 대한당뇨병학회 이사장)는 당뇨병성 신증(DKD) 치료제 후보물질 ‘CU01’의 2a상과 2b상의 임상 결과를 설명하며 이렇게 말했다. 그는 CU01의 2a상과 2b상을 모두 총괄한 책임연구자(PI)이기도 하다.

원규장 영남대학교 의과대 의학과 내과학교실 교수(전 대한당뇨병학회 이사장)가 지난 1월 28일 이데일리와 인터뷰 중이다. (사진=김지완 기자)

이데일리 제약·바이오 프리미엄 콘텐츠 팜이데일리는 큐라클(365270) CU01 임상 결과의 의미를 책임연구자에게 직접 확인하기 위해 지난 1월 28일 대구에 소재한 영남대병원을 찾아 원규장 교수를 만났다. 이날 원 교수는 CU01 임상 2a·2b 결과 해석과 향후 3상 전략에 대해 구체적인 설명을 내놓았다.

단백뇨 먼저, eGFR은 장기전

CU01 임상은 2a상과 2b상에서 서로 다른 그림을 보여줬다.

2a상(12주)에서는 1차 평가지표인 단백뇨(UACR)는 p값 도출에 실패했고 사구체여과율(eGFR)이 기저치 대비 상승하는 경향이 관찰됐다. 2b상(24주)에서는 1차 평가지표였던 UACR 감소가 통계적으로 확인됐다. 대신 2b상에선 2a상에서 ‘좋아 보였던’ eGFR 변화는 뚜렷하지 않았다. 겉으로 보면 초점이 달라진 셈이다.

원 교수는 “eGFR은 3개월 같은 짧은 기간으로 효과를 단정하기 어렵다”며 “급성으로 좋아 보이는 변화는 해석상 함정이 될 수 있다”고 강조했다. 최소 1년 이상 장기 추적을 해야 실제 의미를 판단할 수 있다는 설명이다.

그는 “현존 약물 중 eGFR을 뚜렷하게 ‘올리는’ 약은 사실상 없다”며 “현실적 목표는 단백뇨를 줄이고 eGFR을 유지하는 것”이라고 정리했다.

원 교수는 2a상 결과를 두고 “단기 eGFR 변화가 부각되면서 해석을 복잡하게 만들 수 있었다”고 했다.

당뇨병성 신증 치료의 정석은 단백뇨 개선이 먼저 확인되고, 장기적으로 eGFR 유지·개선이 뒤따르는 구조인데, 순서가 뒤바뀐 듯 보이면서 규제당국의 의구심을 키웠다는 것이다. 다행히 임상자가 크게 늘어난 2b상에서는 표준 지표인 UACR에서 뚜렷한 경향성을 나타내며 20%대 단백뇨 감소가 확인됐다.

“여러 연구 경험상 단백뇨가 20% 이상 줄면 신장 기능 보호와 심혈관 위험 감소까지 기대할 수 있다.”

다만 그는 “30% 이상 감소가 반드시 게임체인저를 의미하는 것은 아니다”라며 비교 약물과의 단순 수치 경쟁에는 신중한 태도를 보였다.



케렌디아의 벽, 고칼륨 리스크

현재 당뇨병성 신증 치료 축은 ARB 계열 약물, SGLT2 억제제, 그리고 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(ns-MRA)인 '케렌디아'(피네레논)로 요약된다.

원 교수는 "피네레논은 단백뇨 개선 근거가 강한 약"이라고 인정하면서도 현실적 장벽으로 고칼륨혈증을 꼽았다.

"실제 진료 현장에서 모니터링해보면 칼륨 상승 부담이 적지 않다. 칼륨이 오르면 심장 리듬 문제로 이어질 수 있어 복약·식이·검사 모니터링이 필수다."

반면 CU01은 NRF2를 활성화해 산화스트레스와 섬유화를 동시에 조절하는 기전으로 칼륨 상승과는 다른 축에서 작용한다.

"전체 당뇨병성 신증 환자의 10~15%가 고칼륨 위험군에 속한다. 칼륨 위험이 크다면 피네레논을 쓰기 어려운 환자군에서 CU01은 훌륭한 대안이 될 수 있다"는 것이 그의 판단이다.



3상은 단백뇨 넘어 대사축까지…확장성 시험대

CU01의 핵심은 ‘항산화 마스터 스위치’로 불리는 NRF2 활성화다.

원 교수는 활성산소(ROS)에 대해 “산화스트레스 물질의 총괄 개념”이라며 "NRF2는 이 스트레스에 대응하는 유전자들을 켜는 핵심 조절자"라고 말했다. 특히 그는 신장에서 NRF2의 역할이 크다는 점을 강조했다.

과거 일본에서 진행된 NRF2 활성화 약물 개발 사례(바독솔론 메틸 등)는 심혈관 부작용 이슈로 좌절을 겪었다. 그는 “타깃 자체보다 어떤 방식으로 활성화하느냐, 즉 약물 구조와 오프타깃 문제가 성패를 가른다”고 짚었다.

원 교수는 CU01 3상 설계에 대해 “최소 52주, 가능하면 1년 반 정도는 필요하다”고 말했다. 그는 "규모는 1000명 이상이면 좋겠다”고 입장을 내놨다. 장기 임상을 통해 eGFR 개선 효능을 확인하는 것은 물론 경쟁약이 수천~수만명 규모의 대규모 임상을 진행한 것을 염두한 발언이다.

원 교수가 제시한 임상 3상 그림은 명확하다.

“단백뇨 감소와 함께 eGFR이 유지되거나 상승한다면 그 것은 진행을 늦추는 것을 넘어 기능을 되살리는 것으로 해석할 수 있다.” 그는 여러 차례 “eGFR이 올라가면 대박이지만 유지되는 것만으로도 의미가 크다”고 강조했다.

원 교수는 당뇨 합병증 중 삶의 질을 가장 크게 위협하는 축으로 망막병증과 신증을 꼽았다. 망막은 안구 내 주사 치료 발전으로 상당 부분 관리가 가능해졌지만 신증은 여전히 투석 위험과 직결되는 영역이라는 지적이다.

그는 CU01에 대해 치료 시장에서의 성공 가능성이 크다고 판단했다.

“단백뇨를 의미 있게 낮추고 eGFR을 악화시키지 않으며 고칼륨 같은 치명적 부작용 부담이 낮다면 임상적 자리(처방 시장서 포지셔닝)는 충분히 있다.”

더 나아가 NRF2 축을 통해 신장 외 대사 지표인 췌장 기능과 혈당, 인슐린 저항성까지 확장 가능성이 있는지 장기 추적으로 확인해보고 싶다는 뜻도 내비쳤다. 다만 그는 이를 “아직은 가설 단계”라고 선을 그으면서도 기대를 숨기지 않았다.

한편 큐라클의 CU01에 대해 현재 국내 7개 제약사와 기술이전 협상을 벌이고 있다.