심부전 강자 ‘엔트레스토’ 국내 환자 효능 재입증...한미약품, 제네릭 출시는?

[이데일리 김진호 기자] 심부전 치료제 시장의 강자로 군림하는 스위스 노바티스의 ‘엔트레스토’가 국내 환자에서 효능을 재차 입증하는 데 성공했다. 엔트레스토가 당뇨병을 넘어 심부전 적응증을 확보한 SGLT-2 계열 약물이나 최근 등장한 신약 ‘베르쿠보’ 등에 맞설 기반을 견고히 했다는 평가가 나온다. 한미약품(128940)이 엔트레스토 제네릭(복제약)을 개발해 오리지널 개발사와 특허 분쟁을 활발하게 이어가고 있다.

스위스 노바티스가 개발한 만성 심부전 치료제 ‘엔트레스토’에 대한 국내 환자 대상 대규모 현장(리얼 월드) 연구 결과, 한국인 대상 기존 혈압 강하 부작용 우려없이 용량을 늘려 사용해도 되는 것으로 나타났다.(제공=픽사베이, 노바티스)

◇엔트레스토 부작용 리스크?...대규모 연구로 극복

12일 제약·바이오 업계에 따르면 저혈압 부작용 우려로 한국인 등 아시아인에게 목표 용량을 투여하기 어렵다는 우려를 불식하는 연구 결과가 나온 것으로 확인됐다.

지난 5일 한국노바티스가 2017년 2월부터 2019년 4월까지 국내 ‘좌심실 박출률 40% 이하로 저하된 환자’(HFrEF) 600명을 대상으로 진행한 대규모 현장(리월 월드) 연구를 통해 최종 목표 용량까지 투여해도 치료를 중단할 위험이 발견되지 않았다는 결과를 내놓은 것이다.

엔트레스토는 ‘안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제’(ARNI) 계열의 물질이다. 성분 중 하나인 사쿠비트릴은 혈관 활성 펩타이드의 양을 증가시켜 이를 분해하는 효소인 ‘네프릴리신’의 작용을 억제한다. 또다른 성분인 발사르탄은 신장 위 호르몬 분비기관인 부신에 있는 안지오텐신 수용체와 결합해 혈관 수축을 유도한다. 이 두 성분의 상호작용으로 심부전 위험을 감소시키는 것으로 알려졌다.

미국이나 유럽에서 2015년 처음으로 만성 심부전 질환 적응증을 획득한 엔트레스토는 이듬해 국내에 도입됐다. 2016년 식약처가 HFrEF 환자 대상 엔트레스토를 사용할 수 있도록 승인한 것이다.

현재 국내에서 엔트레스토의 적응증은 일부 변경 및 추가돼 △HFrEF 대상 다른 심부전 치료제와 병용요법 △좌심실 박출률 40~60% 이하로 저하된 환자(HFmrEF)의 1차 치료제 △급성 비상보성 심부전 환자의 1차 치료제 등으로 사용되고 있다. 이중 HFrEF 대상 병용요법과 HFmrEF 환자 대상 1차 치료제 적응증은 보험 급여에도 등재됐다.

하지만 지난 7월 대한심부전학회가 ‘2022 심부전 진료 지침 완전 개정판’을 통해 HFrEF 및 HFmrEF 등 좌심실 기능이 60% 이하로 저하된 심부전 환자 1차 치료제로 ‘나트륨 포도당 공동수용체’(SGLT)-2 계열의 약물을 권고했다. SGLT-2 계열인 독일 베링거 인겔하임의 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이나 영국 아스트라제네카의 포시가(성분명 다파글리플로진) 등이 엔트레스토의 강력한 대항마가 된 것이다.

이런 상황에서 한국노바티스는 대규모 연구 결과 엔트레스토가 12개월 간 목표 용량에 도달하는 데 성공했으며, 이를 통해 심부전 진단 지표로 알려진 NT-proBNP가 약물 투여 전보다 50% 감소했다. NT-proBNP는 약해진 심장을 보호하기위해 심근세포에서 분비하는 ‘뇌 나트륨 이뇨 펩타이드’ 호르몬의 양을 나타낸다. NT-proBNP가 줄어들수록 심장 탄력성이 완화된 것으로 평가도니다.

이 밖에도 이번 연구에서 좌심실 박출률은 9.4% 증가했으며, 좌심실이완기 최종부피가약 제곱미터당 약 12㎖ 감소한 것으로 나타났다. 회사 측은 “한국인의 심장 구조 개선에 엔트레스토가 도움이 된다는 것을 재확인했다”고 분석했다.

(제공=한미약품)

◇최일선 한미약품, “노바티스 항소로 제네릭 출시 일정 미정”

엔트레스토의 지난해 국내 처방액은 323억원으로 전년(235억원) 대비 37% 상승했다. 업계에서는 엔트레스토와 SGLT-2 계열 약물, 새로 등장한 독일 바이엘의 신기전 심부전 환자 대상 2차 치료제 ‘베르쿠보’(성분명 베르시구앗) 등으로 심부전 시장 자체가 동반 성장할 것이란 이야기가 나온다.

국내 SGLT-2 치료제 개발 업계 관계자는 “엔트레스토의 성능이 재입증됐고, SGLT-2 관련 약물은 당뇨병으로 인한 심부전 합병증 뿐만 아니라 일반 심부전 환자 적응증을 두루 갖추게 됐다”며 “여기에 이뇨제 등 1차 치료제로 소용없는 심부전 환자에게 2차로 쓸 수 있는 베르쿠보도 등장했다. 사실상 치료 대안이 적었던 심부전 시장이 선택지가 많아지며 시장이 동반으로 커질 것으로 판단한다”고 말했다.

한국과학기술정보연구원(KISTI)에 따르면 인구 고령화에 따라 심부전 위험이 증가해 최근 60~70세는 5.5%, 80세 이상은 12%가 심부전 진단을 받는 것으로 분석됐다. 이에 따른 세계 좌심실 심박출 감소 관련 심부전 치료제 시장 규모는 2019년 약 3조1167억원이며, 연평균 약 11%씩 성장해 2029년경 9조원에 이를 전망이다.

심부전 치료제 시장의 전반적인 확대가 예측되면서 국내 한미약품 등 13개 제약사가 엔트레스토 제네릭을 개발했다. 노바티스가 가장 활발하게 특허분쟁을 벌인 곳은 한미약품이다.

노바티스는 현재 △2027년 7월 만료되는 용도특허 △2027년 9월 만료되는 결정형 특허 △2028년 11월 만료되는 제제특허 △2029년 1월 만료되는 제제특허 등 4건을 등록했다.

그런데 지난 7월 엔트레스토 제네릭 개발사 중 유일하게 한미약품이 가장 까다롭다고 알려진 용도 특허를 회피하는 데 성공했다. 한미약품이 국내사 최초로 엔트레스토 관련 등재된 모든 특허를 회피하는 데 성공한 것이다.

하지만 한미약품의 엔트레스토 제네릭의 출시 시점은 여전히 미정인 상태다. 회사 관계자는 “현재 노바티스의 항소로 추가 특허 분쟁이 진행되고 있어, 엔트레스토 제네릭의 출시 일정을 언급할 단계가 아니다”고 일축했다.