에스티큐브 "임상 성공 자신...모든 준비 완벽" ①

[이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)가 면역항암제 ‘넬마스토바트’ 임상 1b/2상 성공을 자신했다. 넬마스토바트 임상 1a상은 안전성 평가를 목적으로 했다면, 1b/2상부턴 화학항암제 병용투여를 통해 본격적인 치료제 효능 평가를 진행한다.

13일 에스티큐브에 따르면, 넬마스토바트 임상 1b/2상은 소세포폐암을 적응증으로 미국과 국내에서 동시에 실시될 예정이다. 에스티큐브는 지난달 4일 식품의약품안전처(식약처), 25일 미국 식품의약국(FDA)에 넬마스스토바트 1b/2상 임상시험계획(IDD)을 각각 제출했다.

넬마스토바트 임상 1b/2상은 화학항암제 ‘파클리탁셀’과 병용해 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자를 대상으로 한다. 이 임상은 미국 MD앤더슨암센터(MDACC), 예일암센터, 노스웨스턴대학병원, 삼성서울병원, 서울대 병원, 서울대 분당병원, 아산병원,고대안암병원, 카톨릭대병원 등에서 진행될 예정이다. 이번 임상은 1b상은 6~12명, 2상은 62명 규모로 각각 계획됐다.

12일 서울 강남구 영동대로 에스티큐브 본사에서 넬마스토바트의 치료제 물질 개선에 대해 설명 중이다. 최훈 부사장(좌), 박준용 부사장. (사진=김지완 기자)

이데일리는 지난 12일 서울 강남구 영동대로에 위치한 에스티큐브 본사를 찾아 넬마스토바트 FDA 및 식약처 임상 1b/2상 준비상황을 살펴봤다. 이날 인터뷰에서 넬마스토바트 임상 준비 상황과 기술수출 협상 상황에 대해 얘기를 나눴다. 다음은 박준용 부사장, 최훈 부사장, 정기헌 실장 등과 일문일답.

△넬마스토바트 임상 1b/2상부턴 본격적인 효능 평가가 시작된다. 자신 있나.

-그렇다. 넬마스토바트는 개발 단계에서부터 최고 효능과 최저 독성을 낼 수 있도록 설계됐다. 임상 1상에선 최저 독성을 증명하지 않았나. 1b/2상에선 압도적인 효능을 자신한다. 지금까지 임상 결과에 놀란 일이 없다. 모든 것이 연구 결과를 토대로 예상대로 나오고 있다.

△넬마스토바트가 효능을 자신하는 이유는.

-결국 넬마스토바트는 BTN1A1이 발현되는 암세포를 잘 죽여야 한다. 아시다시피 BTN1A1 암세포는 초기 급성장하는 암이 아니다. 화학항암제에 저항성을 가지고 끝까지 살아남은 강력한 암이다. 암이 재발해서 전이되는 암 대부분이 BTN1A1 단백질을 가진 암세포다. 넬마스토바트가 이런 암을 없애면, 암 치료 효능이 크게 올라간다.

문제는 넬마스토바트가 이런 암을 잘 죽일 수 있으냐 문제다. 암을 잘 죽이려면, 다시 말해 치료제 효능이 극대화되려면 약물이 BTN1A1 단백질과 결합이 잘 돼야 한다. 치료제와 암세포 간 결합력이 승부처다. 생각해봐라. 치료제가 다른 정상세포에 붙으면 치료 효능은 떨어지고, 부작용은 증가한다.

초기 급성장하는 암세포 항원 분자는 ‘단일 단백질’(모노머) 형태다. PD-1. PD-L1 등이 모너머 구조의 항체로 만들어진 이유다. 그런데 BTN1A1이 발현하는 암세포는 두 개 단백질이 결합한 다이머 형태였다.

암세포의 BTN1A1과 잘 결합하도록 하기 위해, 다이머를 타깃하는 항체를 만들었다.

△넬마스토바트는 임상 1상에서 독성이 거의 없었나.

-그렇다. 치료제가 암세포가 아닌 정상세포에 붙으면 부작용 위험이 커진다. BTN1A1의 경우 정상세포에선 모노머 형태이지만, 암세포에선 다이머로 발현되는 특징이 있다. PD-L1이 정상세포나 암세포 구분없이 모노머 형태를 띄는 것과 큰 차이다.

즉, 넬마스토바트가 정상세포와 결합할 확률이 낮다. PL-L1 면역항암제가 정상세포와 결합해 부작용이 나타나는 일이 넬마스토바트에선 거의 일어나지 않는다.

넬마스토바트 임상총괄(PI)인 MD앤더슨의 데이비드 홍 교수는 자신이 지금껏 다뤘던 수백 개 치료제 후보물질 가운데 1~2순위의 안전성을 보인다고 평가했다. 고려대 이수현 교수도 넬마스토바트의 안전성에 대해선 인정하고 있다. 개발초기부터 약 효능도 중요하지만 독성이 나오면 치료제로선 무조건 탈락이라고 생각했다. 넬마스토바트가 임상 1상에서 안전성을 입증한 것이다.

△임상 1상 전 이미 넬마스토바트가 정상세포와 결합하지 않아 안전할 것으로 예상했나.

-당연하다, 영장류 세포 실험을 통해 확인했다. 약물 투여 후 세포 염색을 해보니 BTN1A1 발현 세포와는 약물이 결합했는데, 정상세포와 치료제 간 결합은 없었다. 임상 1상에 결과가 크게 다르지 않을 것으로 예상했고, 그대로 나왔다.

△ 약물-암세포 간 결합력이 좋다고 해도, 지속력이 없으면 큰 의미가 없지 않나.

-동의한다. 결합의 지속력은 1상의 약동학(투여 약물 체내 흡수, 분포, 대사, 배설 등을 분석한 체내 약물 농도, PK) 분석결과 충분한 지속력이 있다고 판단된다. 실제 넬마스토바트는 임상 1상의 저용량 투여 환자에서도 부분관해(PR)가 나오지 않았나. 효능을 보기 위한 임상디자인(병용투여)에 적정용량으로 넬마스토바트 투약이 이뤄지면, 기대하는 수준의 효능이 나올 것으로 본다.

△결론적으로 넬마스토바트 물질에 자신이 있단 얘긴가.

-당연하다. BTN1A1 이라는 바이오마커를 타깃하는 치료제라는 것도 의미가 크지만, 이에 못지않게 물질 구조가 효능은 높이고 독성은 줄이는 구조다. 여기에 오가노이드 실험으로 임상 예측 가능성을 높였고, BTN1A1 발현 암세포 특징을 살펴 적응증과 임상디자인을 최적화했다.

우리는 결과가 나올 수밖에 없는 게임을 하고 있다. 모든 결과는 예상범주 안에 있다. 천수답으로 치료제를 개발하는 회사와 구분해달라.

2편에서 계속.