빅파마들, JAK 억제 약물 개발 러시...부작용 극복 신약후보는

[이데일리 김진호 기자]글로벌 제약사(빅파마)들이 올해 ‘야누스키나아제(JAK)’ 계열의 경구용 약물을 속속 출시하고 있다. 하지만 심혈관 질환이나 암 등 JAK 관련 약물의 부작용 이슈도 끊이질 않고 있다. 이를 극복하기 위해 JW중외제약(001060)은 JAK 함께 여러 생체 기전에 관여하는 ‘신호변환 및 전사활성인자(STAT)’ 계열의 약물 개발에 총력을 기울이고 있다.

스위스 노바티스가 개발한 야누스키나아제(JAK) 억제제 ‘자카비’(성분명 룩솔리티닙). 자카비는 최근 유럽에서 급성 및 만성 이식편대 숙주병에 쓸 수 있는 최초의 약물로 허가됐다.(제공=한국노바티스)

◇적응증 확대, 신약 승인 등... 종횡무진하는 JAK 억제제

우리 몸속에는 면역과 세포분열 및 사멸, 암 생성 등 여러 생체 기전에는 공통으로 존재하는 단백질 신호전달 경로가 있다. 바로 ‘JAK-STAT’ 경로다. 이 경로를 작동하게 만드는 최상위 단계의 단백질인 JAK을 억제하는 약물이 다양하게 개발된 이유다.

11일 업계에 따르면 JAK 억제제가 새로 등장하거나 적응증을 확대하는 사례가 쏟아지고 있다. 지난 5일(현지시간) 유럽의약품청(EMA)은 스위스 노바티스가 개발한 JAK 억제제 ‘자카비’(성분명 룩솔리티닙)를 급성 및 만성 이식편대 숙주병에 쓸 수 있도록 적응증을 확대 승인했다고 밝혔다.

JAK1 및 JAK2 억제제인 자카비는 미국과 유럽, 한국 등에서 골수섬유화증 및 진성 적혈구 증가증 치료제로 사용되는 약물이다. 이번 승인을 통해 자카비는 이식편대 숙주병에 쓸 수 있는 유럽 최초의 약물로 이름을 올렸다. 이 질병은 조혈모세포 이식 수술 후 공여받은 세포가 일으키는 자가면역질환이다.

또 EMA는 지난 2월 미국 제약사 브리스톨마이어스스큅(BMS)이 개발한 선택적 JAK2 억제제 ‘인레빅’(성분명 페드라티닙)을 자카비에 이은 두 번째 골수섬유화증 신약으로 승인했다. 미국 식품의약국(FDA)이 해당 적응증으로 이 약물을 승인한 지 3년 만이다. 식품의약품안전처(식약처)도 지난 4월 인레빅을 같은 적응증으로 승인했다.

이처럼 적응증 확대를 노리 거나 새로 개발 중인 JAK 억제제도 다양하다. FDA가 지난 2월 일라이릴리(릴리)의 JAK1 및 JAK2 억제제 ‘올루미언트’(성분명 바리시티닙)를 중증 원형 탈모증 1차 치료 적응증 추가 건을 신속심사 대상으로 지정했다. 올루미언트는 이미 류머티스관절염 및 아토피피부염 치료제로 널리 쓰이고 있다. 릴리는 연내 이 약물에 대한 원형 탈모증 관련 적응증을 추가할 수 있을 것으로 전망하고 있다.

국내에서는 HK이노엔(195940)이 유일하게 JAK1 억제제 신약 후보물질 ‘IN-A002’를 확보해 임상 1상을 완료했다. 회사 측은 류머티스 관절염 또는 아토피 피부염 등을 대상으로 IN-A002의 임상 개발을 이어갈 예정이다.

(제공=JW중외제약)

◇부작용 많은 JAK의 대안?...JW중외제약, “STAT 연구 총력”

점점 확대되고 있는 JAK 억제 약물 시장에서 가장 큰 걸림돌은 중증 부작용 발생 이슈다.

FDA는 지난해 9월 올루미언트와 미국 화이자의 ‘젤잔즈’(성분명 토파시티닙), 애브비의 ‘린버크’(성분명 우파다시티닙) 등 3종의 JAK 억제제가 심혈관 및 암 질환, 혈전증 등을 일으킬 수 있다는 것을 공식적으로 인정하고 경고문을 추가하도록 지시했다.

젤잔즈는 류머티스 관절염 및 궤양성 대장염 치료제로, 린버크는 건선 관절염 및 아토피피부염 치료제 등으로 국내외에서 상용화돼 쓰이는 약물이다. EMA도 지난 2월 골수섬유화증 치료제인 자카비와 인레빅을 제외한 모든 JAK 억제 약물에 대해 안전성을 재검토하겠다고 밝힌 바 있다.

한편 이 같은 JAK 억제제의 부작용을 극복하려는 움직임도 있다. JAK-STAT 경로에서 JAK 보다 하위 단계에서 작용하는 STAT을 차단하는 약물을 개발하려는 것이다. JW중외제약은 암 세포주 및 조직, 유전정보 등을 담은 빅데이터 플랫폼 ‘클로버’를 통해 STAT 계열의 신약 후보물질 발굴에 적극적으로 나서고 있다.

회사 관계자는 “JAK 계열 약물이 부작용 문제가 있어 비슷한 경로에 있는 STAT에 대한 연구가 꾸준히 진행됐다”며 “하지만 JAK 보다 하위 단계에서 여러 생체 기전에 관여하는 STAT은 개발 난이도가 높아, 이를 완수한 회사가 아직 없다”고 운을 뗐다.

JW중외제약은 STAT3 타깃 표적항암제 ‘JW2286’을 발굴해 삼중음성유방암 및 위암 등 적응증으로 지난 2016년부터 전임상을 진행하고 있다. 내년 중 임상 1상에 진입하는 것을 목표로 한다.

이 회사는 최근 STAT3을 타깃하는 신약 후보물질을 추가로 발굴해 경구용 아토피 피부염 치료제로 개발하기 위한 비임상 연구도 진행하고 있다. 이 연구는 지난해 11월 국가신약개발사업단 과제로 선정됐다. 향후 2년간 정부로부터 관련 연구비를 지원받게 됐다.

이 관계자는 “클로버를 통해 발굴한 히스타민4 수용체 타깃 아토피 피부염 치료제 ‘JW1601’을 덴마크 제약사 레오파마 기술수출했고 최근 글로벌 임상 2상까지 진입했다”며 “같은 경로로 발굴한 STAT 관련 후보물질의 가능성도 충분히 따져보고 오픈이노베이션 전략으로 개발을 이어갈 것”이라고 말했다. 이어 “최근 혈액암 대상 STAT5 타깃 물질을 탐색하는 연구도 진행 중이다. JAK 관련 약물을 뛰어넘을 STAT 약물 개발에 자사의 역량을 쏟아붓고 있다”고 덧붙였다.